Церковь в честь Рождества Христова начали строить в 1717 году на месте, где ранее располагался первый сызранский собор, возведенный во имя иконы Божьей матери Живоносный источник, подаренной городу малолетними царями Иоанном и Петром Алексеевичами. Строительство было закончено в 1741 году. Главным благотворителем выступил титулярный советник помещик Алексей Кандалаев. Первоначальный облик его неизвестен, так как в 30-е годы 18 столетия внешняя архитектура собора подверглась значительному изменению с использованием декоративных форм и деталей московского и классического зодчества в провинциальном их понимании и исполнении. С появлением более значимого Казанского собора в 1872 году Христорождественская церковь стала храмом тюремного острога, который к тому времени бы построен на территории сызранского кремля. В этом качестве храм числился до 1917 года.
Затем по воле властей церковь закрыли. В начале 50-х годов XX века храм получил статус памятника архитектуры.
В 1989 году Сызранским горисполкомом хпам был передан в качестве приписного в ведение Казанского кафедрального собора.